4. Nuværende viden om Amyotrofisk Lateral Sklerose (ALS)

4.1. Sygdommen ALS
4.2. Symptomer, kliniske fund og ALS-diagnosen
4.3. Epidemiologi
4.4. Prognose
4.5. Ætiologi og patogenese
4.6. Behandling
  
4.1. Sygdommen ALS

Amyotrofisk Lateral Sklerose er den hyppigste sygdom af de motoriske nervecellesygdomme (motor neuron diseases). Motor neuron disease (MND) omfatter flere sygdomsenheder, hvor der ved klinisk undersøgelse som eneste fund kan påvises udfald fra det motoriske nervesystem i form af pareser, atrofi og refleksforstyrrelser.
Den kliniske ALS-diagnose er en udelukkelsesdiagnose, idet hverken symptomer, kliniske fund eller parakliniske undersøgelsesresultater entydigt karakteriserer sygdommen. Et væsentligt diagnostisk kendetegn er det progredierende forløb med et fremadskridende motorisk funktionstab. Tidligt i sygdomsforløbet kan ALS-diagnosen være vanskelig, idet symptomerne og de kliniske fund ikke opfylder de diagnostiske ALS-kriterier; kliniske fund der tyder på dysfunktion såvel i motorisk cortex, inkl. ledningsbaner (upper motor neuron eller 1. neuron) som i de motoriske nerveceller i hjernestammen og i rygmarven (lower motor neuron eller 2. neuron).

Hos den klassiske ALS-patient kan således påvises kraftnedsættelse og hyperaktive reflekser ledsaget af muskelatrofi i arme og/eller ben og/eller i muskulaturen innerveret af de nedre kranienerver.
Derudover findes der tre undertyper af de motoriske nervesygdomme, der kan udvikle sig til den klassiske ALS-form:

  • Progressiv bulbær parese, hvor der klinisk kun kan påvises udfald svarende til de motoriske kranienervekerner med symptomer i form af tale-, tygge- eller synkebesvær.

  • Progressiv muskelatrofi, hvor der klinisk kun kan påvises udfald fra de motoriske forhornsceller i rygmarven med muskelatrofi og lammelse, men uden spasticitet.

  • Primær lateral sklerose, hvor der klinisk kun kan påvises udfald svarende til 1. neuron med spasticitet og evt. lammelse, men uden muskelatrofi.

4.2. Symptomer, kliniske fund og ALS-diagnosen

ALS-patienten henvender sig ofte til læge med et eller flere af følgende symptomer:
asymmetrisk svaghed i arme eller ben, der bemærkes ved daglige aktivitetsgøremål (f.eks. stiv kluntet gang, en fod der slæber, problemer med at dreje nøglen i en lås osv.); utydelig tale, der forværres ved træthed; let synkebesvær, hvor tungens/svælgets motorik er påvirket; og sjældnere vejrtrækningsproblemer.
I 75% af tilfældene er debutsymptomer lokaliseret til ekstremiteterne og i de resterende 25% er symptomerne bulbære (synke- og talebesvær). Ved den neurologiske undersøgelse vil der ofte kunne påvises fund af ren motorisk natur i en eller flere regioner (bulbær, cervikal, thorakal og lumbosakral) af typerne nævnt i tabel 1. De kliniske tegn inddeles efter deres lokalisation i upper og lower motor neuron symptomer.

Tabel 1. Kliniske tegn på upper og lower motor neuron påvirkning:

Upper Motor Neuron (UMN):
Spasticitet
Hyperrefleksi
Øget kæberefleks
Fodklonus
Ekstensiv plantarrespons
Emotionel inkontinens
 Lower Motor Neuron (LMN)
Fascikulationer
Slap parese
Muskelatrofi
Arefleksi

Ud fra disse kliniske tegn kan diagnosen ofte stilles. "The World Federation of Neurology" har i 1990 udarbejdet et sæt diagnostiske kriterier for ALS, også kaldet El Escorial kriterierne 3.

Tabel 2. El Escorial kriterierne for diagnosen ALS:3

Diagnosen ALS kræver tilstedeværelse af:

(1) Lower motor neuron symptomer (LMN) (inkl. abnorme EMG fund i klinisk normal muskel)
(2) Upper motor neuron symptomer (UMN)
(3) Progression af symptomerne

Tabel 3. Diagnostiske kategorier:3

Sikker ALS:
UMN + LMN symptomer i 3 regioner (bulbær, cervikal, thorakal og lumbosakral)
Sandsynlig ALS:
UMN + LMN symptomer i 2 regioner, med UMN symptomer proksimalt for LMN symptomerne.
Mulig ALS:
UMN + LMN symptomer i 1 region, eller UMN symptomer i 2 regioner (f.eks. monoplegisk ALS, progressiv bulbær parese og primær lateral sklerose)
Mistænkt ALS:
LMN symptomer i 2 eller 3 regioner (f.eks. progressiv muskelatrofi eller andre motorsyndromer (se tabel 5)

Tabel 4. Kliniske fund der støtter/taler imod den kliniske ALS-diagnose:3

ALS-diagnosen støttes af følgende fund:

(1) Fascikulationer i en eller flere regioner
(2) Neurogene forandringer ved EMG
(3) Normal motorisk og sensorisk nerveledningshastighed
(4) Konduktionsblok ikke tilstede
Imod ALS-diagnosen taler følgende kliniske fund:
(1) Sensoriske symptomer
(2) Sphincterforstyrrelser
(3) Synsforstyrrelser
(4) Autonom dysfunktion
(5) Parkinson’s sygdom
(6) Alzheimer-type demens
(7) Bestemte "ALS-lignende syndromer" (se tabel 5)
For at udelukke differentialdiagnostiske muligheder, ALS-lignende syndromer (tabel 5), gennemføres ofte et omfattende udredningsprogram (se afsnit 6, side 15).

Tabel 5. "ALS-lignende syndromer"3

(1) Monoklonal gammapati med motorisk neuropati
(2) Andre dys-immune LMN syndromer
(3) Endokrine syndromer (ikke-tumor betinget, f.eks. Kennedy’s syndrom)
(4) Lymphomer
(5) CNS-infektioner
(6) Post-infektiøse tilstande
(7) Ikke-genetiske enzymdefekter
(8) Eksogene toksiske tilstande
(9) Fysiske traumer
(10) Vaskulære forstyrrelser
(11) Spondylotisk myelopati
(12) Strålebetinget nervebeskadigelse
(13) Creutzfeldt-Jacob sygdom og andre priontilstande
4.3. Epidemiologi
Fra flere epidemiologiske undersøgelser (for referencer se 4,5) er ALS-incidensen fundet til at være 1-2 per 100.000 og prævalensen 4-6 per 100.000. ALS-incidensraten menes at være stigende6, hvilket ikke kan udelukkes at skyldes en større opmærksomhed i registreringen af ALS-tilfælde. Incidensen er fundet stigende med alderen og findes at nå et maksimum i aldersgruppen 60-70 år. I Danmark er incidensen (pr. 100.000 indbyggere) opgjort til 0,8 og 1,4 og prævalensraten 2,5 og 3,1 i henholdsvis perioden 1948-1972 og 1974-1986 7,8.
I næsten alle studier findes, at mænd hyppigere får diagnosticeret ALS end kvinder, kønsratio ca. 1,5:1.

4.4. Prognose

ALS manifesterer sig forskelligt fra patient til patient, ligesom der er store individuelle variationer i sygdomsforløbet og i overlevelseslængden. Den gennemsnitlige overlevelse fra sygdomsdebut er i flere studier opgjort til 2,5 - 3,5 år9. Sygdomsdebut med bulbære symptomer er en vigtig prognostisk faktor, idet 50%-overlevelsen fra symptomdebut for denne subgruppe i flere undersøgelser er opgjort til at være 20 - 22 måneder, og kun få procent er i live efter 5 år10.Tidlig sygdomsdebut (under 50 år) har vist sig at være forbundet med længere overlevelse. I nogle undersøgelser er der fundet, at 5 - 10% af ALS-patienterne lever længere end 10 år.

4.5. Ætiologi og patogenese

ALS-sygdommens ætiologi er på nuværende tidspunkt ukendt. Gennem de sidste årtier er det undersøgt, om ALS skyldes f.eks. virusinfektion eller immunologiske forstyrrelser, uden at det er lykkedes at bekræfte dette ved videnskabelige undersøgelser. På nuværende tidspunkt er der ved ALS påvist en række biokemiske ændringer, der vedrører neurotransmitteren glutamat (ændret glutamatmetabolisme, glutamat-receptorerne og re-uptake-sitet for glutamat i hjernen11,12,13). Ved den excitotoksiske ALS-hypotese menes glutamat at blive akkumuleret til et toksisk niveau i nervecellernes synapser, og på grund af overexcitation induceres nervecelledød. I flere ALS-behandlingsstudier er der anvendt farmaka med en anti-glutaminerg effekt, f.eks. riluzole (Rilutek®). Af andre nyere teorier som værende årsag til ALS kan nævnes forstyrrelser i den axonale transport14 (f.eks. akkumulation af neurofilament) og defekt neurotrofisme15 (forstyrrelser i det virkningskompleks, der udgøres af de neurotrofiske faktorer).

ALS findes dels som sporadiske tilfælde (90-95%), dels som en familiær/arvelig form (5-10%). Hos patienter med den familiære ALS-form16 (FALS) er der hos ca. 1/5 påvist ændringer (mutationer) i ét arveanlæg. Det vil sige, at man hos én ud af hundrede ALS-patienter mener at have påvist en arvelig faktor, der har betydning for sygdommens udvikling. Det arveanlæg (gen), hvor der er påvist mutationer, kaldes SOD-1, og det koder for enzymet Cu, Zn-Super Oxide Dismutase (et af enzymerne, der omdanner frie iltradikaler). På nuværende tidspunkt er der hos FALS-patienter beskrevet over 50 forskellige mutationer i SOD-1-genet, men hvilken betydning, det muterede enzym har i ALS-patogenesen, er endnu ukendt17,18.

Eisen15 mener, at ALS-sygdommen udgøres af en multifaktoriel proces med forskellige patogenetiske mekanismer, der indbyrdes påvirker hinanden. Når ALS-sygdoms-processen først er igangsat evt. af en eller flere ætiologiske faktorer (trigger-mekanismer) følger, samtidig med at de kliniske symptomer indfinder sig, en kaskade af patogenetiske mekanismer af forskellig art (f.eks. aldringsprocessen med ophobning af defekte eller degraderede genprodukter, excitotoksisk påvirkning af glutamat, akkumulering af frie iltradikalers skadelige effekt, neurotrofiske og immunologiske forstyrrelser).

4.6. Behandling

Behandling af ALS-sygdommen inddeles i en 1) kausal behandling, der er rettet mod at hindre sygdommens videre progression, og i en 2) understøttende eller symptomatisk behandling, der er rettet mod at mindske de gener/symptomer, som sygdommen medfører (se afsnit 7, side 16-19).
Den kausale behandling af ALS er endnu på det eksperimentelle stadium. Der findes i dag ingen behandling, der kan hindre progressionen af de degenerative processer ved ALS-sygdommen. Inden for det seneste år foreligger der dog dokumentation for, at visse farmaka kan nedsætte progressionshastigheden og medføre længere overlevelse.
Peroral behandling med riluzole19,20 (Rilutek®, et farmakon med bl.a. anti-glutaminerg effekt), og injektionsbehandling med Insulin-like growth factor-121, (IGF-1 eller Myotrophin®, en neurotrofisk faktor), har ved kliniske kontrollerede undersøgelser vist sig hver især at medføre en signifikant bedre overlevelse på ca. 3-6 måneder i forhold til placebogruppen. Behandling med Myotrophin® skulle endvidere nedsætte progressionshastigheden målt ved undersøgelse af muskelscore21. På nuværende tidspunkt er kun Rilutek® markedsført i Danmark.
Uanset ovenstående behandlingstiltag vil ALS-patientens symptomer progrediere med udbredte lammelser, tab af gangfunktion, tale- og synkefunktion og sluttelig vejrtræk-ningsproblemer til følge. I sygdomsforløbet vil ALS-patienten få flere og flere handicap og medfølgende psykosociale problemer. Når ALS-diagnosen er stillet, er det vigtigt, at ALS-patienten og de pårørende løbende tilbydes en kompetent vejledning og en symptomatisk behandling, således at patientens livskvalitet sikres bedst muligt under sygdommens progression. Dette tilbydes bedst via et ALS-team.

3 Brooks BR (1994) El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci, 124 Suppl, 96-107. [tilbage]

4 Williams DB and Windebank AJ (1991) Motor neuron disease (amyotrophic lateral sclerosis). Mayo Clin Proc, 66, 54-82.

5 Leigh PN and Ray Chaudhuri K (1994) Motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 57, 886-896.

6 Lillienfeld DE et al. (1989) Rising mortality from motoneuron disease in the USA 1962-1984. The Lancet, 1, 710-713.

7 Kristensen O and Melgaard B (1977) Motor neuron disease. Prognosis and epidemiology. Acta Neurol Scand, 56, 299-308.

8 Højer-Pedersen E et al. (1989) Incidence and prevalence of motor neuron disease in two danish counties. Neuroepidemiology, 8, 151-159.

9 Swash M and Schwartz MS (1995) Motor neuron disease: The clinical syndrom. In: Leigh PN and Swash M (eds) Motor neuron disease. Biology and management. Springer-Verlag, London.

10 Christensen PB et al. (1990) Survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis in 2 Danish counties. Neurology, 40, 600-604.

11 Krieger C et al. (1994) The role of intracellular free calcium in motor neuron disease. J Neurol Sci, 124 Suppl, 27-32.

12 Shaw PJ (1994) Excitotoxicity and motor neurone disease: a review of the evidence. J Neurol Sci, 124 Suppl, 6-13.

13 Zeman S et al. (1994) Excitatory amino acids, free radicals and the pathogenesis of motor neuron disease. Neuropathol Appl Neurobiol, 20, 219-231.

14 Al-Chalabi A et al. (1995) Neurofilaments, free radicals, excitotoxins, and amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve, 18, 540-545.

15 Eisen A (1995) Amyotrophic lateral sclerosis is a multifactorial disease. Muscle Nerve, 18, 741-752.

16 Siddique T et al. (1996) Molecular genetic basis of familial ALS. Neurology, 47 suppl 2, S27-S35.

17 Debelleroche J et al. (1995) Familial amyotrophic lateral sclerosis/motor neurone disease (FALS): A review of current developments. J Med Genet, 32, 841-847.

18 Siddique T and Deng H-X (1996) Genetics of amyotrophic lateral sclerosis. Human Molecular Genetics, 5, 1465-1470.

19 Bensimon G et al. (1994) A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med, 330, 585-591.

20 Lacomblez L et al. (1996) Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet, 347, 1425-1431.

21 Lange DJ et al. (1996) A double-blind, placebo-controlled therapeutic trial to assess the efficacy of recombinant human insulin-like growth hormone in the treatment of ALS. In: Swash M et al. eds. Motor neuron disease, congress abstract review from the sixth international symposium on ALS/MND in 1995. Colwood House Medical Publications.